Corona — wo steht die Forschung?

Seit Ende 2019 ist die gesamte Welt mit dem Corona­virus beschäftigt. Die Pandemie hat sich stark ausge­breitet und bisher zu rund 20.6 Mio. bestä­tigten Infek­tionen und über 750’000 Todes­fällen geführt. Die Pharma­in­dustrie arbeitet auf Hochtouren, um den Virus mit Medika­menten zu bekämpfen und mit einem Impfstoff die Menschen vor einer Infektion schützen zu können.

Mögliche Medika­mente

Ein länger­fris­tiger Schutz und ein Eindämmen der Pandemie ist vermutlich lediglich über ein Vakzin möglich. Da aber eine Entwicklung eines Impfstoffs selbst in Ausnah­me­si­tua­tionen gewisse klinische Studien durch­laufen muss und nicht sofort verfügbar ist, müssen Medika­mente die Krank­heits­ver­läufe bis dahin unter Kontrolle bringen. Viren sind kleine infek­tiöse Partikel. Sie betreiben selbst keinen Stoff­wechsel, sondern brauchen die Hilfe von anderen Zellen, um sich vermehren zu können. Das bedeutet, Viren schleichen sich in Zellen eines Menschen oder eines Tiers ein, manipu­lieren die zelleigene Repro­duk­ti­ons­fabrik und können sich so ausbreiten. Um diesen Vorgang zu stoppen, setzt die Forschung auf die folgenden Methoden:

1) Antivirale Medikamente:
Darunter versteht man Präparate, die verhindern, dass Viren RNA oder DNA-Stränge von der Wirts­zelle kopiert und somit die Viren vermehrt werden. Ebenfalls können sie das Verlassen von neuen Viren aus der Wirts­zelle verhindern.

2) Immun-Suppressive:

Darunter fallen Medika­mente, welche die überstarke Immun­re­aktion im Körper kontrol­lieren und so verhindern, dass der Körper sich selber durch eine starke innere Entzündung schwächt.

3) Antikörper

Darunter versteht man Medika­mente, die künst­liche oder mensch­liche Antikörper (von genesenen Patienten) enthalten und so die Viren an der Fusion mit den mensch­lichen Wirts­zellen hindern können.

Unter den vielen Forschungs­in­itia­tiven ist vor allem Remde­sivir von Gilead (ein antivi­rales Medikament), dem ersten Medikament gegen SARS-CoV‑2 mit einer Notfall­zu­lassung in den USA und Europa, bekannt.

Verschiedene Impfstoffe in der Entwicklung

Medika­mente alleine werden aber nicht ausreichen, um die Pandemie zu beenden. Dafür braucht die Mehrheit der Bevöl­kerung eine Immun­abwehr, die nur über eine langwierige Durch­seu­chung oder über die Verab­rei­chung eines Impfstoffes erreicht werden kann. Per Ende Juli 2020 befinden sich über 20 Impfstoff-Kandi­daten in klini­schen Studien. Das heisst, die möglichen Impfstoffe werden bereits an Menschen getestet. Insgesamt kann man die Impfstoff-Techno­logien in vier Gruppen unterteilen:

1) Lebend-Impfstoffe:

Diese bestehen aus lebenden, aber geschwächten Versionen des Virus. Sie sind immer noch in der Lage, die Zellen unseres Körpers zu infizieren und eine Immun­antwort auszu­lösen, aber zu schwach, um schwere Krank­heiten zu verur­sachen. Die Produktion dieser Art ist aufwändig, da die Viren in Kulturen heran­wachsen müssen. Daher ist diese Techno­logie praktisch kein Thema im Kampf gegen Covid-19.

2) Inakti­vierte / Tot-Impfstoffe

Diese werden aus abgetö­teten Versionen, respektive Teilen der Zellwand des Virus gewonnen. Solche Teilchen werden von unseren Immun­zellen erkannt, können aber keine Krank­heiten verur­sachen. Auch hier braucht es eher aufwändige Verfahren, um grosse Mengen herstellen zu können. In China, wo man bereits früh mit dem Virus in Kontakt kam, gibt es aber Impfstoffe dieser Art, welche fortge­schritten sind. Neben den beiden chine­si­schen Firmen Sinovac Biotech sowie Sinopharm ist aber auch das Projekt von Sanofi mit Glaxo Smith­kline oder Novovax mit dieser Techno­logie unterwegs. Während die beiden chine­si­schen Unter­nehmen bereits Phase 1 und 2 abschliessen konnten und die finale 3. Phase erreicht haben, befindet sich Sanofi noch in einer frühen Entwick­lungs­stufe. Jedoch ist deren Techno­logie bereits für zugelassene Impfstoffe verwendet worden und hat daher viel Potenzial.

3) Vektor-Impfstoffe

Diese bestehen aus harmlosen Viren (Erkäl­tungs­viren wie das Adeno­virus), die so modifi­ziert wurden, dass sie Antigene des Zieler­regers enthalten. Die modifi­zierten Viren fungieren als Träger­systeme, die die Antigene unseren Immun­zellen anzeigen. Die Produk­ti­ons­tech­no­logie ist nicht trivial, aber bereits etabliert und in der Lage grosse Mengen zu produ­zieren. Damit ist dies eine der hoffnungs­vollsten Techno­logien im Kampf gegen Covid-19. Insbe­sondere Johnson&Johnson, die Oxford Univer­sität zusammen mit Astra­Zeneca, Merck & Co. oder CanSino aus China sind in dieser Techno­logie tätig. Johnsons&Johnson verfügt über grosses Know-how, hat aber erst im Juli die Phase 1 gestartet. Auch Merck & Co. ist sehr spät in das Rennen einge­stiegen und steckt noch in präkli­ni­scher Entwicklung. Jedoch ist deren Techno­logie bereits für eine Ebola-Impfung 2019 einge­setzt worden. Weitere Kandi­daten sind Astra­Zeneca zusammen mit Oxford, welche schon in finaler Phase 3 testen und als Spitzen­reiter gelten. Auch CanSino aus China startete im Juli eine finale Phase 3 Studie.

4) Gen-basierte Impfstoffe

Diese Gruppe umfasst Impfstoffe, die aus “Boten-RNA” bezeich­neten Molekülen (mRNA) oder DNA-Sequenzen bestehen. Diese kodieren Teile des Zielerregers.In den Zellen unseres Körpers werden die RNA- oder DNA-Moleküle in Antigene umgewandelt, die dann von unseren Immun­zellen erkannt werden. Diese Techno­logie ist hoch effizient und einfach in der Produktion. Es handelt sich um ein chemisch-enzyma­ti­sches Verfahren, welches sehr schnell auf den Markt kommen kann. Jedoch ist die Techno­logie neu und es gibt noch kein Produkt am Markt. Neben Moderna sind auch BioNtech/Pfizer, CureVac oder Inovio mit dieser neuar­tigen Techno­logie unterwegs. Moderna war die erste Firma, welche den Gencode von SARS-CoV‑2 in kurzer Zeit in einen Kandi­daten formu­lieren konnte. Im Juli wurde eine finale Phase 3 Studie gestartet. Auch BioNtech zusammen mit Pfizer haben eine Phase 2/3 gestartet und wollen noch im Herbst neue, finale Daten publi­zieren. Deren Entwicklung beinhaltet sogar vier verschiedene RNA-Kandi­daten, was die Chancen erhöht. CureVac sowie auch Inovio befinden sich noch in Phase 1 und haben etwas Rückstand auf die beiden Konkurrenten.

Drei Kandi­daten haben Studi­en­daten zur Phase 1 publiziert

Im Juli haben die drei führenden Unter­nehmen Moderna, AstraZeneca/Oxford sowie BioNtech/Pfizer allesamt Studi­en­daten zu ihrer Phase 1 Studie publi­ziert. Auch wenn die Studien in einer Phase 1 relativ klein sind und daher nur wenige Freiwillige fassen, geben die Resultate Hoffnung. Alle Kandi­daten haben im mensch­lichen Körper die Produktion von neutra­li­sie­renden Antikörpern angeregt, wobei die Menge mindestens so hoch war wie bei genesenen Patienten. Noch wichtiger ist, dass alle Kandi­daten auch die Bildung von T‑Zellen für die Bekämpfung von Viren angeregt haben, wobei es da bei den verschie­denen Impfstoffen Unter­schiede gab. Ebenfalls traten lediglich kleinere Neben­wir­kungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Hautrö­tungen auf. Vereinzelt wurden bei höherer Dosierung auch kurzfristige Fieber­schübe festge­stellt. Es waren jedoch keine grösseren, anhal­tenden Neben­wir­kungen zu beobachten. Obschon die Resultate vielver­spre­chend sind, müssen grössere Studien abgewartet werden, welche die Verhin­derung einer Covid-Erkrankung testen. Alle drei Unter­nehmen befinden sich mit ihren Impfkan­di­daten nun in der wegwei­senden Phase 3‑Studie mit jeweils rund 30’000 Probanden.

Auftrags­pro­du­zenten spielen eine wichtige Rolle

In der Regel dauert die gesamte Entwicklung eines Impfstoffes zwischen 8 und 15 Jahre. So viel Zeit ist aktuell aber nicht vorhanden. Der Zeitplan wurde enorm gekürzt. Viele Studien werden parallel durch­ge­führt. Ebenfalls wurden bereits mit Tests an Menschen begonnen, bevor überhaupt Daten von Tiermo­dellen zur Verfügung standen. Dies ist nur in Ausnah­me­si­tua­tionen denkbar. Es ist enorm erstaunlich und positiv, wie schnell die Pharma­in­dustrie voran­kommt. Um aber bei diesem Tempo auch die nötigen Produk­ti­ons­ka­pa­zi­täten bereit­stellen zu können, kommen Auftrags­pro­du­zenten, sogenannte CDMO’s (Contract Develo­pment & Manufac­turing Organiza­tions) ins Spiel. Viele grosse Pharma­kon­zerne, aber vor allem auch kleine Biotech-Firmen können oder wollen die Risiken des Kapazi­täts­ausbaus während der klini­schen Studien nicht tragen. Beim Verfehlen der Ziele eines Medika­mentes würden bis zu mehreren 100 Mio. Franken verloren gehen. Das Auslagern dieser Kapazi­täten an Auftrags­pro­du­zenten ist daher sehr populär geworden. Durch Covid-19 könnte sich dieser Prozess sogar noch beschleu­nigen. Dafür gibt es drei Gründe:

1) Unter­bro­chene Lieferketten

Covid-19 hat gezeigt, dass viele Regionen von der Wirkstoff-Produktion asiati­scher Länder abhängig sind. Viele einfache chemische Wirkstoffe wurden in den letzten Jahrzehnten in günstige Produk­ti­ons­länder ausge­lagert – fehlen aber nun teilweise, weil Liefer­ketten unter­brochen sind. Dies wird dazu führen, dass vermehrt wieder lokaler produ­ziert wird.

2) Hohe Kapazitäten

Falls Covid-19 ohne Impfstoff nicht verschwinden wird, führt dies zwangs­weise dazu, dass ein sehr grosser Anteil der Bevöl­kerung geimpft werden muss. Bis 2019 haben die vier Markt­führer Glaxo Smith­kline, Merck & Co, Sanofi und Pfizer insgesamt pro Jahr knapp 3 Mrd. Dosen an verschie­denen Impfstoffen produ­ziert. Gegen Covid-19 könnten aber noch viele weitere Milli­arden Dosen benötigt werden. Diese Grössen­ordnung kann nur über Koope­ra­tionen mit grossen CDMOs bereit­ge­stellt werden.

3) Aufrüsten für die Zukunft

Einige Pharma­kon­zerne werden sich die zukünftige Ausla­gerung genau überlegen, um selber für spezielle Fälle mehr Kapazi­täten generieren zu können.
Der bisher am weitesten fortge­schrittene Impfstoff-Hersteller Moderna hat mit Lonza einen 10-Jahres Vertrag abgeschlossen. Noch im Sommer 2020 soll der Wissens­transfer der neuen mRNA-Techno­logie sicher­ge­stellt werden, um am US-Standort von Lonza sowie in Visp pro Jahr mindestens 500 Mio. Dosen des Impfstoffes mRNA-1273 herstellen zu können. Lonza verfügt über die techni­schen Voraus­set­zungen sowie die Fähigkeit solche Projekte in kurzer Zeit auf höchster Qualität umzusetzen. Johnson&Johnson, welche bereits über ein grosses Know-how in der Herstellung von viralen Vektoren haben, zielen ebenfalls auf 1,5 Mrd. Dosen pro Jahr ab. Dafür wurden mit Catalent und Emergent BioSo­lu­tions Produk­ti­ons­ver­träge ausge­ar­beitet. Astra­Zeneca, welche mit Oxford zusam­men­ar­beitet, hat global eine Vielzahl von Partner­schaften aufge­gleist, um jährlich bis zu 2 Mrd. Dosen herzu­stellen. Sanofi und Glaxo Smith­kline wollen ebenfalls 1 Mrd. Dosen pro Jahr erreichen. Pfizer und BioNtech zielen ab 2021 sogar auf 1,3 Mrd. ab. Über Koope­ra­tionen ist bei beiden Kandi­daten noch wenig bekannt. Alle bereits publi­zierten Ziel-Volumen summieren sich pro Jahr auf fast 8 Mrd. Dosen. Ob diese am Ende wirklich benötigt werden, bleibt abzuwarten.

Wann könnte ein erster Impfstoff verfügbar sein?

Dank globaler Koope­ra­tionen und staat­licher Programme (Warp Speed in den USA oder Inclusive Vaccine Alliance in Europa) werden hoffnungs­volle Projekte voran­ge­trieben. Ebenso unter­stützen andere staat­liche Organi­sa­tionen die Prozesse oder helfen gar bei der Koordi­nation von Studien mit. Auch die Regulie­rungs­be­hörden sind sich bewusst, dass beschleu­nigte Zulas­sungs­ver­fahren notwendig sind, ohne dabei die Sicher­heits­aspekte zu vergessen. Während globale Impfstoff-Allianzen meist das Ziel einer fairen Verteilung haben, zielen staat­liche Gelder eher auf die Sicherung von zukünf­tigen Impfdosen ab, um damit die lokale Wirtschaft zu sichern. Bereits sind einige namhafte Verspre­chungen und Vorbe­stel­lungen gemacht worden. U.K hat sich 60 Mio. Dosen von Sanofi / Glaxo Smith­kline für USD 625 Mio. (USD 12.50 pro Dose) sowie 100 Mio. Dosen von AstraZeneca/Oxford für einen unbestimmten Preis gesichert. Auch Brasilien hat sich schon 100 Mio. Dosen von Astra­Zeneca für USD 127 Mio. zusagen lassen (USD 4.20 pro Dose). Der grösste Deal ist aber bisher BioNtech/Pfizer gelungen. Die USA sichern sich vorerst 100 Mio. Dosen für USD 1.95 Mrd. (USD 19.5 pro Dose). Zudem haben sie eine weitere Option für 500 Mio. Dosen gesichert, falls nötig. Auch von Johnson&Johnson sichert sich die USA bis zu 300 Mio. Dosen. Hier werden für die ersten 100 Mio. Dosen USD 1 Mrd. fällig (USD 10 pro Dose). Von Sanofi/Glaxo sichert sich die USA 100 Mio. Dosen für USD 2.1 Mrd. (USD 21 pro Dose) und von Moderna letztlich 500 Mio., wobei für die ersten 100 Mio. Dosen USD 1.5 Mrd. gezahlt werden (USD 15 pro Dose). Japan hat ebenfalls schon 120 Mio. Dosen von Astra­Zeneca sowie 120 Mio. von Biontech/Pfizer für einen unbestimmten Preis gesichert. Während China bisher die Versorgung mit lokalen Playern bereit­stellen möchte, hat die EU ebenfalls schon ordentlich zugeschlagen. Bereits 400 Mio. Dosen Astra­Zeneca sowie weitere 300 Mio. von Sanofi/Glaxo wurden gesichert. Auch die Schweiz ist in den Versor­gungs­kampf einge­stiegen. Nicht verwun­derlich wurde der Vertrag mit Moderna unter­zeichnet, welche ihren 2. Standort dank der Lonza-Koope­ration nach Basel verlegen werden. Die Schweiz sichert sich 4.5 Mio. Dosen vom bisher teuersten Impfstoff, welcher über USD 30 pro Dose kosten könnte. Damit wird rund die Hälfte des jährlichen Schweizer Impfbudgets für den Kampf gegen das Virus einge­setzt. Ein zweiter Deal könnte mit Johnson&Johnson abgeschlossen werden, welche den Impfstoff durch ihre Tochter Janssen Vaccines in Bern produ­zieren werden.
Astra­Zeneca hat als erste Firma bereits mit einer Phase 2/3 Studie in England mit 10’260 Probanden begonnen. Erste Daten dazu werden im September publi­ziert. In diesen Studien geht es in erster Linie um eine Erwei­terung der Alters­struk­turen. Es werden neben Kindern auch ältere Erwachsene einge­schlossen, um die Wirkung des Impfkan­di­daten zu überprüfen.
Moderna startete im Juli mit einer Phase 3 Studie mit 30’000 Teilnehmern. Bereits im Oktober und dann im November sollen wegwei­sende Daten publi­ziert werden. Nebenbei läuft weiterhin eine Phase 2 Studie, welche im Juni begonnen wurde. Auch dabei geht es um die Überprüfung der Wirksamkeit bei Personen unter 55 und über 55 Jahren.
Auch BioNtech/Pfizer haben im Juli eine Phase 2/3 gestartet, welche um die 30’000 Probanden umfasst. Auch hier darf mit ersten Resul­taten ab Oktober gerechnet werden.
Nicht ganz zu vergessen sind Sinovac und Sinopharm, welche ebenfalls in Phase 3 Studien stehen und noch 2020 eine Zulassung anstreben. Wir gehen bei den westlichen Projekten, welche globales Potential haben, davon aus, dass bei robusten Resul­taten der Phase 3 ein Zulas­sungs­antrag sogar noch 2020 formu­liert werden kann und einer der Impfstoffe bereits eine Notfall-Zulassung erhalten könnte. Mit den laufenden Entwick­lungs­ar­beiten und Fortschritten sind wir positiv gestimmt und erwarten, dass 2021 die ersten Personen geimpft werden können. Spätestens 2022 sollten dank grossen Koope­ra­tionen mit Auftrags­pro­du­zenten genügen Dosen für eine breite Impfung der Bevöl­kerung bereitstehen.

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